作者：彭博 时国朝
单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海交通大学医学院呼吸病研究所 上海市呼吸传染病应急防控及诊治重点实验室，上海 200001
通信作者：时国朝，Email：shiguochao@hotmail.com
引用本文：彭博,时国朝.电子烟引起的肺健康危害必须引起高度重视[J].国际呼吸杂志,2024,44(3):249-254.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20231013-00248.
【摘要】电子烟早期作为一种戒烟辅助工具被发明，近年来其使用越来越普及，特别是青少年，电子烟已成为他们吸食传统卷烟的门户。但是人们对电子烟的健康危害，特别是肺健康危害所知甚少。事实上电子烟作为一种戒烟辅助工具缺乏循证证据，电子烟烟雾含有尼古丁、多环芳香烃、挥发性有机化合物、超细颗粒、重金属和硅酸盐等多种有害物质，甚至含有致癌物质，可产生多种急慢性生物效应，包括气道上皮细胞损伤、呼吸道免疫功能抑制、黏蛋白MUC5AC增加，导致肺功能损害，乃至肺癌的发生发展。2019年爆发于美国的电子烟或电子烟产品应用相关肺损伤流行被证实与吸食含四氢大麻酚的电子烟相关。目前中国已出台多部有关法律法规。建议有关部门加强严格执法，学界加深对电子烟健康危害的研究，以控制电子烟的流行，降低其健康危害。
【关键词】电子尼古丁释放系统；吸电子烟；肺健康危害；电子烟或电子烟产品应用相关肺损伤；肺功能
基金项目：国家自然科学基金（82370025、82170023）
电子尼古丁传送系统，俗称电子烟，是指由电池供能将含有尼古丁和其他成分的混合物转化成气雾后由使用者吸入的一种电子装置。电子烟早期作为一种戒烟辅助工具，被宣传为一种安全可行的传统卷烟替代物，但迄今为止尚无任何证据证明其比常规戒烟策略更有效。众多电子烟吸食者不但没有戒烟，反而成为电子烟和传统卷烟双重吸食者，且很多从未吸食传统卷烟者尝试吸食电子烟，进而吸食传统卷烟，造成电子烟全世界的广泛流行。
尽管电子烟使用率不断增加，但公众对电子烟与人类健康之间的关系认知有限。2019年美国爆发了电子烟或电子烟产品应用相关肺损伤（e-cigarette or vaping product use-associated lung injury，EVALI）的流行，仅2019年3月到2020年2月，登记了超过2 800例患者，其中68例患者死亡［1-2］。其他国家如加拿大、印度，以及欧洲地区都有类似报道［1］，令人担忧的是中国也有个案报道［3］。这引起了人们对电子烟健康危害的关注［4］。
电子烟气溶胶含有多种化学物质如尼古丁、植物甘油和丙二醇、香精添加剂和四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）等，这些化合物可能具有刺激性、毒性和致癌特性，它们通过吸入对人类健康造成危害，而肺作为第一道门户，电子烟引起的肺健康危害更应引起关注。
因此需要了解电子烟的起源、有害成分和流行趋势，电子烟引起的肺健康危害及其机制，提高公众对电子烟肺健康危害的认知，建立和强化针对电子烟的防控措施，从而有效降低电子烟的肺健康危害。
一、电子烟的起源和流行病学
第一代电子烟于1979年正式上市，但并没有取得广泛的应用。现代电子烟于2003年在中国研发，2006年引入美国市场。此后电子烟无论是工程设计，还是化学成分不断更新迭代，第四代电子烟将游离碱尼古丁替换为尼古丁盐，电子烟的苦涩口味显著减少；同时，创新的储罐系统允许使用者自由选择不同的电子烟烟液，满足吸食者的不同需求。电子烟产品研发的速度已经超过电子烟健康危害研究的速度，因此临床医生要不断地更新电子烟的有关知识［5-6］。
从20世纪早期开始，电子烟的使用快速增长，迄今已有超6 800万吸食者，他们主要集中在中国、美国和欧洲的一些国家。更令人担忧的是，电子烟厂商将目标聚焦于青少年，他们通过互联网、印刷品、店招等手段推广电子烟，导致吸食电子烟的青少年人数显著增加［7-9］。美国有超过350万人吸食电子烟，其中青年人尤其普遍，电子烟已经超过传统卷烟成为美国青少年和年轻成人最常见的尼古丁吸入方式，20%美国高中生规律吸食电子烟，而成人则为5%。虽然美国传统卷烟产业的发展速度已经下降，但随着电子烟的流行，总的尼古丁消费却逆势上扬［5,8，10-12］。
2015-2016年中国有1.3%的成人在过去30 d内使用过电子烟［13］。2018年中国成人烟草调查结果显示：15～24岁年龄组人群电子烟使用率已达1.5%，新增成人电子烟用户约为335万，其中男性为320万，女性为15万，与2015年相比，听说过电子烟、曾经使用过电子烟，以及现在使用电子烟的比例均有所提高［14］。
青少年吸食电子烟主要是被电子烟比传统卷烟更安全的概念所驱动，电子烟制造商的市场策略也聚焦于青少年；相较于传统卷烟，电子烟因法规监管的问题使青少年更容易获取。美国在2020年后电子烟使用率趋于平稳，部分原因可能是EVALI爆发，公众认识到电子烟的健康危害［5,15-16］。
二、电子烟有害成分
电子烟由电池、雾化部件、含有烟油的烟弹和吸嘴等部件组成。典型的电子烟烟油由尼古丁、调味剂和载体构成。电子烟烟油在加热后形成电子烟烟雾的过程中，其组分构成和浓度也会发生相应变化。电子烟烟雾含尼古丁、多环芳香烃、挥发性有机化合物、超细颗粒、重金属和硅酸盐等有害物质，甚至含有致癌物质如甲醛。各种物质随吸气动作进入人体，产生多种生物效应。
尼古丁是典型的电子烟成分，一是可引起成瘾；二是可导致体内儿茶酚胺释放增多，产生多种心血管不良反应，影响脂肪和糖类代谢；三是具有神经毒性，对于尚未发育完全的大脑危害尤甚［17-18］。
丙二醇和植物甘油是电子烟烟油常用的有机溶剂，即载体。植物甘油主要作用是提供烟雾，丙二醇主要作用是溶解香精，尽管植物甘油/丙二醇被认为是惰性物质，体内外研究显示它们可诱导很多不良改变，短期过量接触丙二醇会引起肺泡炎症，吸入性丙二醇则还会引起肝、肾毒性［17］。当气溶胶生成过程中使用大于3 V的加热电压时，植物甘油/丙二醇还可被氧化形成与传统卷烟烟雾相同的醛类（如甲醛、乙醛、丁醛、丙烯醛、苯甲醛等）。
电子烟烟油包含几千种不同的调味剂，而且这个数字还在以每3年增加1倍的速度增长。电子烟通过添加不同的调味剂，减少尼古丁的苦涩效应，改善电子烟口味。目前市场有超过8 000种风味的调味品，如薄荷醇、烟草、水果、甜点、酒精、糖果等风味。使用维生素E醋酸酯作为稀释剂的含THC电子烟与EVALI发生相关，一项研究显示51例EVALI患者中48例支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）检测出维生素E醋酸酯，而健康人则未检测出［5］。
烟草特有亚硝胺（tobacco specific nitrosamines，TSNAs）是从烟草提取尼古丁过程中产生的副产物，可危害肺健康。常见的TSNAs包括：N亚硝基鸟嘌呤（N nitrosoguanine，NNN）、4甲基亚硝胺基1（3吡啶基）1丁酮［4 methylnitrosamino 1（3 pyridyl）1 butanone，NNK］、N硝基新烟草碱（N nitrosoanatabine，NAT）和N亚硝基假木贼碱（N nitrosoanabasine，NAB）。NNN和NNK是目前已知的一级致癌物质，NAB则被归为可能致癌物质，而NAT被归为非致癌物质［17］。
电子烟痕量重金属诸如镉（Cd）、硅（Si）、铜（Cu）、镍（Ni）和铅（Pb）也具有潜在的危害［1,7,19-20］。
为防止电子烟的无序发展，国家市场监督管理总局制定了国家标准，对电子烟烟具、电池、雾化剂、雾化物和雾化物添加剂等作了相应规定［21］。
三、电子烟的肺健康危害
目前有关电子烟的肺健康危害研究还处于早期阶段，缺乏长期前瞻性队列研究，吸食电子烟和不良呼吸结局尚未建立明确的因果关系，但EVALI的爆发已经显示吸食电子烟和不良呼吸结局的显著相关性。
（一）EVALI
EVALI是一种急性或亚急性呼吸疾病，主要表现为吸食电子烟（特别是含THC的电子烟产品）后出现呼吸、消化和全身症状。常见的呼吸系统症状如咳嗽、胸痛和气短，胃肠道表现如腹痛、恶心、呕吐和腹泻，全身症状为发热、寒战或体重降低。男性较多（79%），中位年龄21岁。主要体征有心动过速（63%）和呼吸过速（43%），部分患者氧合受损，1/4患者指脉氧饱和度≤88%。X线胸片显示双肺云雾状阴影，大部分病例（56%）胸部CT呈机化性肺炎表现，双肺下叶多见，或弥漫性磨砂玻璃阴影伴有不同程度实变，胸膜下较少累及。支气管镜检查主要用于除外其他诊断，特别是当影像学表现不典型，提示有替代性病因时；EVALI患者BALF中有高水平维生素E醋酸酯，健康人正常。EVALI组织病理非特异性，最常见为机化性肺炎，较少见为急性纤维蛋白性肺泡炎或弥漫性肺泡损伤。油红O脂肪染色法发现BALF富含脂质巨噬细胞，既往被认为是该疾病有价值的标志物，目前认为是非特异性的［2,5,8-9］。
EVALI是一个临床诊断，若初始症状出现前90 d内应用过电子烟，X线胸片或胸部CT显示肺浸润，不存在任何其他的病因例如感染、心血管疾病、风湿或肿瘤，应考虑EVALI。因此诊断EVALI前建议：（1）获得患者有关电子烟的详细信息，包括电子烟装置类型、应用的物质类型（是否含THC）、吸食电子烟频率，从何处获得的电子烟产品。有研究报道80%的EVALI病例曾使用含THC电子烟产品［5］。（2）必须排除肺损伤其他可能的原因，诸如社区获得性肺炎（特别是病毒性肺炎）和任何可能影响肺的持续慢性炎症性疾病。EVALI和新型冠状病毒感染的症状和体征可能相似，因此要注意鉴别二者［5,20］。
EVALI的主要治疗是支持治疗，包括经鼻导管或经鼻高流量湿化氧疗，如低氧严重，需要机械通气甚至体外膜肺氧合。对于症状进行性加重和（或）低氧血症的患者，可给予短程糖皮质激素治疗，开始剂量甲泼尼龙琥珀酸钠0.5～1.0 mg·kg-1·d-1或40～60 mg泼尼松逐步减量，疗程不长于14 d。EVALI治疗至关重要的是戒除电子烟，如果患者继续吸食电子烟，则EVALI可能复发。随着胸部CT影像异常的吸收，患者的肺功能同步改善［1-2,5,9］。一项研究报道，截至2020年1月20日，共2 708例EVALI住院患者，705例（44.0%）需要入住ICU，88.5% ICU患者需要呼吸支持，其中36.1%的患者需要插管，6.7%的患者需要体外膜肺氧合，大部分ICU患者（93.0%）生存出院。死亡与年龄＞35岁、有潜在哮喘病史、心脏病史或脑部健康状况相关［22］。
（二）电子烟对肺功能的效应
一项针对青少年的调查研究显示规律吸食电子烟可导致呼吸症状（包括咳痰）发生频率增加，吸食电子烟的哮喘患者有更严重的哮喘症状和更多的旷课，且与吸食传统卷烟状态无关［5］。在成人中也有类似的状况，吸食电子烟者慢性呼吸状况显著增加（例如哮喘或COPD）。
有关电子烟是否比传统卷烟对肺功能的损害更少尚有争议。一项研究显示电子烟暴露气道阻力增加［23］；另一项研究显示从吸食传统卷烟转换到第一代电子烟12个月后肺功能并没有改善［19］，提示可能需要前瞻性的长期对照临床试验，以确定从吸食传统卷烟转换到电子烟能否改善肺功能。
脉冲震荡检查技术可同时测定大小气道阻力，比标准肺功能更敏感。Vardava等［24］发现吸食电子烟后阻抗显著上升。评估长期吸食电子烟与健康对照的通气/灌注匹配状况的研究显示，吸食电子烟通气/灌注不匹配增加，尽管2组肺功能检测正常，提示肺功能改变可能是气道疾病更晚期的表现［25］。研究还显示尽管大部分EVALI生存者恢复良好，第1秒用力呼气容积/FVC正常，但某些病例显示出持续的影像学异常和持久的DLCO减少。
四、电子烟肺健康损害的机制
（一）气道上皮细胞损伤
气道上皮是机体防御致病源和毒性物质的第一道防线，丙二醇/植物甘油可以脱水方式诱导上皮应激和炎症反应；当大量吸入时，还能诱导高渗应激，进一步诱导促炎反应和气道收缩［8］。CC16是一种上皮肺损伤的标志物，丙二醇/植物甘油吸入可增加血清CC16水平［8,19］。吸入尼古丁可诱导支气管上皮细胞凋亡［26］；电子烟添加剂可破坏上皮细胞完整性，损害屏障功能［20］。气道上皮细胞暴露于电子烟抽提物，可导致活性氧和促炎细胞因子增加［18］。在鼠动物模型中，急性电子烟暴露（3 d）可导致IL-1α、IL-13、IL-6和趋化因子CCL2显著增加［27］。非吸烟者吸入电子烟1～2 h后BALF炎症反应血清标志物和活性氧产生显著增加［8］。
（二）呼吸道免疫功能抑制作用
含肉桂醛的电子烟以剂量依赖的方式抑制上皮细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞的免疫功能，引起巨噬细胞吞噬活性失调和杀菌活性降低［8］。电子烟抽提物可损害中性粒细胞趋化，抑制活性氧产生和随后的中性粒细胞细胞外陷阱形成［8,20］。在鼠动物模型中，电子烟暴露可引起中性粒细胞募集减少和抗菌效率降低，导致肺假单胞菌负荷显著增加［8］。研究显示电子烟与新型冠状病毒感染风险增加相关［27］，且增加动物模型对甲型流感病毒的易感性［28］，也使得气道上皮细胞对细菌感染易感［28］。某些研究显示吸食电子烟者外周血中性粒细胞比吸传统卷烟者更容易形成中性粒细胞细胞外陷阱［8,27］，电子烟对呼吸道免疫的长期效应仍然需要研究。
（三）黏蛋白MUC5AC增加
MUC5AC是黏液高分泌的主要标志物，电子烟使用者黏蛋白MUC5AC浓度增加，提示电子烟使用可能是慢性肺疾病的危险因子［8,19-20,28-29］。
（四）肺癌的发生发展
电子烟可能含有亚硝胺物质。有研究报道，小鼠暴露于电子烟，肺肿瘤发生率显著增加［19,27］。还有研究表明，电子烟可诱导DNA损伤［27］，上皮间质转化是肿瘤转移的一个标志，暴露于电子烟可显著增加其发生［8］。此外，尼古丁可诱导非小细胞肺癌干细胞特性，促进肺癌进展［8］。
（五）维生素E醋酸酯
维生素E醋酸酯引起肺损伤的机制还没有完全明确。研究显示暴露于含维生素E醋酸酯气溶胶的小鼠BALF油红O脂肪染色脂质巨噬细胞显著增加，与EVALI患者BALF改变一致［19］。维生素E醋酸酯可能影响肺表面活性物质的物理结构和相位行为，损害表面活性物质保持肺泡表面张力的能力，从而导致呼吸功能异常［5］。维生素E醋酸酯可形成一种毒性化合物乙烯酮，乙烯酮是一种已知的肺刺激剂，可能引起EVALI患者发生化学性肺泡炎［5,30］。
五、电子烟肺健康损害的防控
（一）劝阻吸食电子烟
迄今为止，相较于已存的戒烟药物，电子烟作为辅助戒烟工具没有明确的优势［5,17］。由于含有尼古丁，它不能减少尼古丁应用的依赖，还可能导致电子烟和传统卷烟双重应用。临床医师应积极劝阻非吸烟者和青少年吸食电子烟，劝阻吸食电子烟者从电子烟转换到传统卷烟，或者电子烟和传统卷烟双重吸食。应用电子烟辅助戒烟的吸烟者应在授权零售商购买电子烟，禁止其使用含THC的电子烟产品，因为它可能导致EVALI［1,7］。
（二）加强立法和执法
2021年11月，国务院印发了《关于修改<中华人民共和国烟草专卖法实施条例>的决定》（国务院令第750号），增加第六十五条，“电子烟等新型烟草制品参照本条例卷烟的有关规定执行”［31］。2022年3月11日，国家烟草专卖局制定发布了《电子烟管理办法》，其中明确禁止销售除烟草口味外的调味电子烟和可自行添加雾化物的电子烟［32］。建议电子烟与传统卷烟同等严格执法，如在学校等无烟区域严格限制使用，禁止生产有添加剂的电子烟产品，禁止网上销售电子烟。美国EVALI在2019-2020年曾出现一个高峰，随后患者数量下降，下降的原因可能是更加严格的执法和公众对含THC电子烟认知的提高［1,7,33］。
（三）多学科参与协助戒除电子烟
电子烟含有尼古丁，尼古丁具有高度成瘾性。尼古丁产品应用得越早，后期戒除就越困难。新一代电子烟产品的口味显著改善，尼古丁含量更高，吸食者成瘾可能性显著增加，也提高了戒除电子烟的难度。因此需要多学科，包括临床医学、心理精神、成瘾医学和中医等专家的参与，设计针对电子烟的特异性戒烟策略，提供有循证依据的干预策略，包括行为咨询和药物干预［8-9］。
六、总结和展望
电子烟大规模使用不到20年，人们对电子烟健康危害的研究多在其早期阶段，电子烟产品研发的速度已经远超过电子烟健康危害研究的速度。目前的研究主要是评价电子烟急性期效应的体外研究，临床试验多是观察性的，缺乏电子烟长期安全性的证据。另外来自电子烟工业界的研究存在利益冲突和潜在偏倚的可能。将来需要大规模、前瞻性、长期性研究，以确定电子烟对肺健康的长期效应，评估从传统卷烟转换为电子烟对肺健康的影响，最终达到减少甚至根除电子烟肺健康危害的目的。
（参考文献略）
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